Riskigeenien toiminnasta oppimalla voi löytyä uusia hoitoja Alzheimerin tautiin

Itä-Suomen yliopistossa on tehty Alzheimerin taudin geneettistä tutkimusta jo neljännesvuosisata. Nykyisin riskigeeneistä tunnetaan jo suuri osa. Jotta tietoa päästään hyödyntämään sairauden ennakoinnissa sekä ehkäisemisessä, tulee oppia lisää kyseisten riskigeenien toiminnasta.

20.11.2019

Tutkijatohtori Mari Takalo ja solu- ja kudosbiologian professori Mikko Hiltunen tutkivat Alzheimerin tautia Itä-Suomen yliopistossa. Alzheimerin taudin parissa työskentelee Kuopiossa runsaasti tutkijoita.

Alzheimerin taudin tutkimisen keskiössä on mikroglia, hermotukisolu. Mikroglian tehtävä on valvoa aivojen pintaa, aivokudosta, ja poistaa kaikki ylimääräinen, sinne kuulumaton materiaali. Toimiessaan normaalisti, mikroglia hävittää aivokudokselta myös beeta-amyloidia. Sitä on normaalisti ikääntyneen ihmisen aivoissa, mutta Alzheimerin tautia sairastavan ihmisen aivoihin sitä on kertynyt poikkeavan paljon.

Itä-Suomen yliopistossa, Kuopion kampuksella Alzheimerin taudin tutkimusta johtava solu- ja kudosbiologian professori Mikko Hiltunen näyttää kuvaa, jossa mikroglia on ottanut beeta-amyloidia sisäänsä. Toisessa kuvassa on toimimaton mikroglia, jonka ympärille on levinnyt beeta-amyloidia.

– Beeta-amyloidi ei itsessään ole hermosoluja tuhoava aine, mutta aivokudokseen kertyessään se käynnistää tauproteiinissa muutoksen, fosforylaation, joka puolestaan johtaa lopulta solutuhoon.

Tilanne näkyy kuvasta, jossa on värjättyä tauproteiinia aivokudoksessa. Hermosolujen sisällä on mustia läiskiä, fosforyloituneen tauproteiinin värjäämiä alueita. Ne kertovat pitkälle edenneestä Alzheimerin taudista.

– Mikroglia käytännössä syö beeta-amyloidia, Hiltusen tutkimusryhmään kuuluva tutkijatohtori Mari Takalo luonnehtii.

Takalo työskentelee etupäässä hiirimallien parissa. Hän tutkii niissä Alzheimerin taudin tautimekanismeja.

Ihminen on haastavampi kohde. Vielä ei ole keksitty terapiaa, joka parantaisi Alzheimerin taudilta. Vielä ei edes täysin tiedetä, miten Alzheimerin tauti pohjimmiltaan syntyy. Se tiedetään, että tietyt geenit ja niissä esiintyvät muutokset, geenivariantit, kuuluvat riskitekijöihin elämäntapojen ja ympäristön vaikutuksen ohella.

Suuri osa Alzheimerin taudin yleisistä riskigeeneistä tiedossa

Itä-Suomen yliopiston Kuopion kampuksella Alzheimerin taudin geneettistä tutkimusta on tehty 25 vuotta. Tuona aikana on identifioitu noin puolet Alzheimerin taudin merkittävistä riskigeeneistä. Kaikkiaan riskigeenejä on satoja. Suurella osalla ihmisistä on elimistössään ainakin joitain niistä.

– Vaikka sinulla olisi riskigeenejä, voit säilyä terveenä. Geenivariantit muokkaavat riskiä sairastua Alzheimerin tautiin, Mikko Hiltunen jatkaa.

Osa geeneistä lisää, mutta osa myös vähentää riskiä sairastua Alzheimerin tautiin. Siihen, kuka sairastuu, vaikuttaa yleensä geenien yhdistelmä, ei mikään yksittäinen geenivariantti. Poikkeuksia ovat tietyt tautia aiheuttavat geenimutaatiot APP ja PSEN -geeneissä. Ne johtavat varhaisiän Alzheimerin tautiin väistämättä. Näitä geenimutaatioita on kuitenkin äärimmäisen harvalla, noin 5000–10 000 ihmisellä maailmassa.

– He sairastuvat geenimutaation takia 40–50-vuotiaina, eikä heillä ole mitään mahdollisuutta vaikuttaa asiaan.

– Jotkut ihmiset puolestaan ovat suojassa Alzheimerin taudilta, koska heillä on taudilta suojaavia geenivariantteja.

Useimmiten geenit eivät kuitenkaan ole näin määrääviä, vaan sairastumisriskiin tosiaan vaikuttavat perimän lisäksi elintavat ja ympäristö.

Alzheimerin taudin tutkiminen on yhteistyötä

Kuopiossa tehtävä tutkimus kuuluu kansainväliseen Alzheimerin taudin riskigeenihankkeeseen. Kyseessä on niin suuri hanke, ettei sitä edes voitaisi tehdä yhdessä yliopistossa tai yhdessä maassa. Tavoite kun on löytää, viimeinkin, vastaukset Alzheimerin taudin perinnöllisiin tekijöihin ja siihen, miten taudin kasvaneessa riskissä olevat ihmiset voitaisiin tunnistaa mahdollisimman varhain.

Kaikkiaan kansainväliseen työhön osallistuu yliopistoja eri maissa ja niissä lukuisia tutkimusryhmiä. Menossa on esimerkiksi maailman tähän asti suurin Alzheimerin taudin riskigeenikartoitus. Siinä on tutkittu kaikkiaan noin 50 000 Alzheimeria sairastavaa ihmistä eri Euroopan maista, osa Suomesta. Lisäksi on tutkittu noin 80 000 saman ikäistä, tervettä ihmisiä.

– Populaatiosta on tehty koko genomin kattava riskigeenianalyysi. Haemme puuttuvia riskigeenejä. Koska populaatio on niin iso, tulemme löytämään runsaasti uusia Alzheimerin taudin riskigeenejä.

Tutkimushankkeen johtaja Mikko Hiltunen käyttää paljon aikaa tutkimusrahoituksen hankkimiseen. Nykyisin rahoittajat suosivat hakemuksia, joissa tutkimustuloksia saadaan vietyä nopeasti käyttöön terveydenhuoltoon.

Geenien perusteella voidaan siis jo sanoa, onko ihmisellä lisääntynyt tai vähentynyt mahdollisuus sairastua Alzheimerin tautiin. Kun tavoite on ehkäistä sairautta ja löytää siihen parantavaa hoitoa, tämä tieto ei riitä.

– Se ei hyödytä terapioiden osalta, Hiltunen toteaa.

Tietoa riskigeeneistä ei vielä voida hyödyntää Alzheimerin hoidossa, koska geenien biologisia mekanismeja ei tunneta. Toisin sanoen sitä, miten riskigeenit toimivat soluissa, ei tiedetä. Myös siinä, miten geenit ovat mukana Alzheimerin taudin alkamisessa ja etenemisessä, riittää edelleen runsaasti tutkimista.

– Tautimekanismien selvittäminen riskigeenien osalta on kaikkein tärkein asia. Ei pelkästään identifikaatio.

Perintötekijät näyttävät vaikuttavan myös mikrogliasolun toimintaan. On olemassa geneettisiä tekijöitä, joiden takia mikroglia ei toimi. Toisaalta on geneettisiä tekijöitä, joiden takia mikroglia on liiankin aktiivinen. Molemmat ääripäät ovat epäedullisia aivoterveydelle.

– Terapeuttinen ikkuna on siinä välissä.

Haluna on selvittää riskigeenien toiminta mikrogliassa.

– Siten voimme oppia löytämään terapioita, jotka aktivoivat mikrogliasoluja tietyn geenivariantin omaavilla henkilöillä tai vastaavasti hiljentämään hyperaktiivisessa tilassa olevia mikrogliasoluja henkilöillä, joilla kyseiset solut ovat liiankin aktiivisia geenivarianttiensa takia.

Näistä terapioista olisi hyötyä ihmisille, joilla on geenitaustansa perusteella kohonnut riski sairastua Alzheimerin tautiin.

Mari Takalo tuli juuri työmatkalta Saksasta. Hän keskittyy tutkimaan Alzheimerin taudin hiirimalleja: erityisesti Alzheimerin taudilta suojaavia riskigeenejä hiirten mikrogliassa.

Tulevaisuudessa hoitoon hyvissä ajoin

Hoito, mikä se sitten tulee esimerkiksi beeta-amyloidin tai mikroglian osalta olemaan, tulisi Hiltusen mukaan aloittaa huomattavasti aikaisemmin kuin varsinaiset oireet ilmentyvät.

– Ennen kuin aivokudoksessa on tapahtunut muutoksia.

Aiemmin on selvinnyt, että esimerkiksi rokote beeta-amyloidia vastaan ei toimi ainakaan silloin, kun Alzheimerin tauti on pitkälle edennyt.

– Beeta-amyloidi on saatu poistettua, mutta mitään merkittävää toiminnallista parannusta esimerkiksi muistitoimintojen osalta ei ole saavutettu. Alzheimerin tautia sairastaville ihmisille ei toistaiseksi ole ollut hyötyä rokotteesta.

Hiltunen näkee, että biomarkkereilla on tulevaisuudessa keskeinen rooli siinä, että riskiryhmiin kuuluvat pääsevät hoitoon nykyistä aikaisemmin. Biomarkkereilla tarkoitetaan ihmisen biologisen tilan muutosta ilmentävää tekijää tai ominaisuutta. Verestä tai aivo-selkäydinnesteestä otettavasta näytteestä voidaan tutkia, onko ihmisellä kasvanut riski sairastua Alzheimerin tautiin. Saman voi selvittää aivojen PET-kuvantamisella.

Yleiset riskigeenivariantit johtavat sairastumiseen 70 ikävuoden jälkeen. Hiltusen mukaan Alzheimerin tauti näkyy mainituin keinoin huomattavasti ennen päällepäin näkyviä oireita.

Tutkittavina Alzheimerin taudin riskissä olevia, terveitä ihmisiä

Syksyllä 2019 ryhmä ihmisiä menee Turkuun PET-keskukseen AlzTrans -hankkeen puitteissa. Kyseessä on Kansallisen neurokeskuksen rahoittama pilottihanke. Hankkeen tavoite on nopeuttaa perustutkimuksellisten löydösten hyödyntämistä terveydenhuollossa. Tutkittavat ovat terveitä, noin 60-vuotiaita ihmisiä, joiden geneettinen tausta on Alzheimerin taudin riskigeenien osalta tiedossa. Toisilla on mikrogliassa Alzheimerin tautiin sairastumisen riskiä lisäävä geenivariantti, toisilla sairaudelta suojaava.

Pään kuvantamisessa katsotaan, esiintyykö henkilöiden aivoissa, mikroglian toiminnassa, muutoksia.

– Käytämme mikroglia-spesifistä merkkiainetta, joka osoittaa mikroglian aktiivisuuden, Hiltunen sanoo.

– On tärkeää tutkia geneettisten tekijöiden vaikutusta mikroglian toimintaan oireettomilla henkilöillä, ei siis sairailla henkilöillä, hän jatkaa.

Tähän vaiheeseen eteneminen ei ole ollut helppoa. Ratkaistavana on ollut muun muassa joukko eettisiä kysymyksiä ja lupakäytänteitä. Yhteistyöstä oli tässäkin etua. Kutsukirje lähtee ihmisille, jotka ovat jo aiemmin osallistuneet Alzheimerin tautiin liittyviin tutkimuksiin.

Tietoutta Alzheimerin taudin riskigeeneistä halutaan tulevaisuudessa hyödyntää niin, että hoidoista tulee henkilökohtaisempia. Jokaisen ihmisen perimä on omanlaisensa, mikä tulee vaikuttamaan myös terapiaan.

– Esimerkiksi ihmiselle, jolla on Alzheimerin taudin mikroglia-spesifisiä geenivariantteja, tullaan todennäköisesti antamaan eri terapiaa kuin ihmiselle, jolla niitä ei ole.

Mikko Hiltunen uskoo tällaiseen hoitoon päästävän omana elinaikanaan.

Hanna Hirvonen

Hanna Hirvonen

Hanna Hirvonen on vapaa toimittaja Tampereelta. Hän on erityisesti kiinnostunut ihmisoikeus- ja sananvapauskysymyksistä.

Katso myös nämä

Käsittelemme henkilökohtaisia tietojasi tietosuojakäytäntömme mukaisesti tilausjaksosi aikana.

Hyviäkin uutisia julkaisussa on. Muistisairaiden määrä suhteessa väestömäärään on reilun kymmenen vuoden aikana pienentynyt. Vuonna 2008 suomalaisista 1,94 % sairasti muistisairautta, kun taas vuonna 2019 % lukema oli laskenut 1,74 %:iin. Myös tässä suuntaus on sama kuin muualla Euroopassa.

Vertailtaessa koko Euroopan laajuisesti muistisairaiden henkilöiden määriä eri ikä- ja sukupuoliryhmissä, löydettiin vain kolme ryhmää, joissa sairastuneiden osuus koko väestöstä oli vuonna 2018 suurempi kuin vuonna 2008. Näitä olivat 65-69 vuotiaat naiset sekä 75-79 vuotiaat naiset ja miehet.

Sairastavuuden pienenemiseen uskotaan vaikuttaneen sekä perusterveydenhuollon parannukset että kansanterveydelliset kampanjat, joiden avulla muistisairauden riskitekijöitä on saatu vähennettyä. Panostuksia on tehty muun muassa sydän- ja verisuonitautien hoitoon ja ehkäisyyn, tupakoinnin vähenemiseen ja liikkumisen lisäämiseen. Tulokset näistä näkyvät muidenkin sairauksien vähenemisenä. Jotta kehityssuunta saadaan pysymään samana, toivotaan aiheesta lisää tutkimusta.

Share This